Identificação do Medicamento

 

Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano

(tipos 6, 11, 16 e 18)

 

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES

 A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é apresentada em cartuchos com uma 1 seringa preenchida.

 

Uso Intramuscular

 

Uso Adulto e Pediátrico

 

Ingrediente Ativo

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é uma preparação estéril para administração intramuscular. Cada dose de 0,5 mL contém aproximadamente 20 mcg de proteína do HPV 6 L1, 40 mcg de proteína do HPV 11 L1, 40 mcg de proteína do HPV 16 L1 e 20 mcg de proteína do HPV 18 L1.

 

Ingredientes Inativos

Cada dose de 0,5 mL da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) contém aproximadamente 225 mcg de alumínio (como o adjuvante sulfato hidroxifosfato de alumínio amorfo), 9,56 mg de cloreto de sódio, 0,78 mg de L-histidina, 50 mcg de polissorbato 80, 35 mcg de borato de sódio e água para injeção. O produto não contém conservante nem antibióticos.

 


 

Informações ao Paciente

 

O que é a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18)?

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é uma vacina (injeção) que ajuda a proteger contra as doenças causadas pelo papilomavírus humano tipos 6, 11, 16 e 18.

Como esta vacina funciona?

 

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) contém VLPs L1, que são proteínas semelhantes aos vírions do tipo selvagem. Como as partículas semelhantes a vírus não contêm DNA viral, não podem infectar as células ou se reproduzirem. Nos estudos pré-clínicos, a indução de anticorpos anti-papilomavírus com vacinas com VLPs L1 resultou na proteção contra a infecção.

 

 

Por que esta vacina foi indicada?

 

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é uma vacina (injeção) que ajuda a proteger contra as seguintes doenças causadas pelo papilomavírus humano tipos 6, 11, 16 e 18:

  • câncer do colo do útero (câncer da parte inferior do útero);
  • lesões do colo do útero anormais e pré-cancerosas (alterações nas células do colo do útero que têm risco de se tornarem câncer) detectadas no exame de Papanicolau;
  • verrugas genitais;
  • câncer da vagina e da vulva (referente à parte externa da genitália feminina);
  • infecção por HPV.

 

Você (ou sua filha) não irá contrair essas doenças tomando a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ajuda a prevenir essas doenças, mas não as trata.

 

 

 

 

 

 

Quem deve receber a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18)?

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é recomendada para meninas e mulheres com 9 a 26 anos de idade.

A vacina funciona melhor quando administrada antes de a pessoa ter qualquer contato com alguns tipos de papilomavírus humano. Portanto, você deve conversar com o seu médico ou profissional de saúde para saber se a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é indicada para você (ou sua filha).

 


O que são câncer do colo do útero, lesões pré-câncerosas e verrugas genitais?

O câncer do colo do útero é uma doença grave e, às vezes, pode ser uma ameaça à vida. Ele começa quando a mulher adquire alguns tipos de papilomavírus humano, que podem fazer com que as células do revestimento do colo do útero passem de normal para lesões pré-cancerosas. Se essas lesões não forem tratadas, podem se tornar cancerosas. Você (ou sua filha) não terá câncer do colo do útero sem primeiro ter uma infecção pelo papilomavírus humano. No mundo todo, o câncer do colo do útero é o segundo câncer mais comum entre as mulheres e causa 288.000 mortes por ano. Mais de 490.000 novos casos de câncer do colo do útero são diagnosticados a cada ano.

As verrugas genitais são causadas por certos tipos de papilomavírus humano. Costumam aparecer como verrugas irregulares da cor da pele e são encontradas dentro ou fora dos genitais de homens e mulheres. Podem doer, coçar, sangrar e causar desconforto. Às vezes, podem voltar depois do tratamento.

 

O que é o papilomavírus humano?

O papilomavírus humano é um vírus comum. Entre os diferentes tipos de papilomavírus humano, alguns são inofensivos e outros podem causar doenças nas áreas genitais. Enquanto a maioria das pessoas consegue ficar livre do vírus, as que não conseguem desenvolvem câncer do colo do útero, lesões pré-cancerosas ou verrugas genitais.

 

Por que a vacinação com a vacina é importante?

Sem vacinação, estima-se que a maioria das pessoas sexualmente ativas vão contrair o papilomavírus humano em algum momento da vida. Homens ou mulheres de qualquer idade que praticam qualquer tipo de atividade sexual que envolva o contato dos genitais correm risco. A única forma de se proteger completamente contra o papilomavírus humano é evitar esse tipo de atividade sexual.

Muitas pessoas que têm o papilomavírus humano podem não apresentar nenhum sinal ou sintoma. Isso significa que elas podem, sem saber, transmitir o vírus a outras pessoas.

 

 

 

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) me trará algum benefício se eu já estiver infectada pelo papilomavírus humano?

É possível beneficiar-se com a vacina se você já estiver infectada pelo papilomavírus humano. Nos estudos clínicos, algumas pessoas já tinham alguns tipos do papilomavírus humano contra os quais a vacina ajuda a proteger. Converse com o seu médico ou profissional de saúde para mais informações.

 

Quando não devo usar esta vacina?

 

Contra-indicação

Você não deve tomar a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) se:

           você (ou sua filha) é alérgica a qualquer um dos componentes da vacina (veja “O que é a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18)?”).

           você (ou sua filha) sofrer uma reação alérgica após receber uma dose da vacina.

 

Advertências

 

Uso na gravidez e na amamentação

Não se sabe se a vacina é perigosa para o feto quando administrada a uma mulher grávida. Se você estiver grávida, deve receber a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) apenas se o seu médico ou profissional de saúde decidir que o medicamento é evidentemente necessário.

 

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não é recomendada para mulheres grávidas.

 

As mulheres que engravidarem antes do término do esquema de três doses devem completar o esquema de vacinação após o parto.

 

Se você estiver grávida, entre em contato com o profissional de saúde, o qual está monitorando sua gravidez, para o acompanhamento de rotina da sua gestação.

 

A vacina pode ser administrada a mulheres que estão amamentando ou que pretendem amamentar.

 

Uso pediátrico

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) pode ser usada em crianças pequenas a partir dos 9 anos de idade.

 

 

Uso em idosos

 

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não foi avaliada em adultos com mais de 26 anos de idade.

 

O que devo dizer para o meu médico antes de tomar a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18)?

 

Precauções

 

Como ocorre com todas as vacinas, a vacinação com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) pode não resultar em proteção para todos os que recebem a vacina.

 

Esta vacina não deve ser usada para tratamento de verrugas genitais ativas, câncer do colo do útero, vulvar ou vaginal, NIC, NIV ou NIVa. Esta vacina não proporcionará proteção contra doenças que não sejam causadas pelo HPV.

 

A exemplo de todas as vacinas injetáveis, deve haver sempre tratamento médico disponível em caso de reações anafiláticas (alérgicas) raras após a administração da vacina.

 

A decisão em administrar ou retardar a vacinação em decorrência de doença febril atual ou recente depende bastante da gravidade dos sintomas e de sua etiologia. A febre baixa por si só e a infecção respiratória superior leve geralmente não constituem contra-indicações à vacinação.

 

Pessoas com resposta imunológica comprometida – seja por uso de terapia imunossupressora, defeito genético, infecção por vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou por outras causas – podem apresentar resposta de anticorpos reduzida à imunização ativa.

 

Esta vacina deve ser administrada com cuidado a pessoas com trombocitopenia ou qualquer distúrbio de coagulação porque pode ocorrer sangramento após administração intramuscular nessas pessoas.

 

Quais são as outras informações importantes sobre a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) que devo saber?

 

Não foi demonstrado que a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) protege contra as doenças causadas por todos os tipos de HPV e que a vacina não tratará doenças existentes causadas pelos tipos de HPV contidos na vacina.

 

Existem mais de 100 tipos de papilomavírus humano: essa vacina não protegerá contra todos eles. Os tipos 6, 11, 16 e 18 do papilomavírus humano foram selecionados para a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) porque causam mais de 70% dos casos de câncer do colo do útero e 90% das verrugas genitais no mundo todo.

 

Continue a seguir as orientações de seu médico ou profissional de saúde quanto à realização regular do exame de Papanicolau.

 

Posso dirigir ou operar máquinas enquanto estiver tomando a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18)?

Não há informações que sugerem que a vacina afete a sua capacidade de dirigir ou operar máquinas.

 

Posso tomar a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) com outros medicamentos e vacinas?

 

Interações medicamentosas

 

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) pode ser administrada ao mesmo tempo que a vacina contra hepatite B (recombinante); no entanto, a vacina não deve ser misturada na mesma seringa com nenhuma outra vacina ou solução.

 

O uso concomitante da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) com vacinas diferentes da vacina contra hepatite B ainda não foi estudado. Assim, não é indicado o uso concomitante da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) com vacinas diferentes da vacina contra hepatite B (por exemplo vacina dT [difteria e tétano], sarampo e rubéola).

 

Informe ao seu médico se você (ou sua filha) estiver tomando ou se tomaram recentemente algum outro medicamento, mesmo os que são vendidos sem receita médica.

 

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso a sua saúde.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não há contra-indicação relacionada a grupos de idade.

 

Como devo usar esta vacina?

 

Aspecto físico

Após agitar bem, a vacina é um líquido branco e turvo. Os medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente para a presença de material particulado e alteração da cor antes da administração. Desprezar o produto se for observado material particulado ou se a cor do produto parecer alterada.

 

Características organolépticas

Veja Aspecto físico.

 

Dosagem

Você (ou sua filha) receberá três doses da vacina. O ideal é que as doses sejam administradas da seguinte maneira:

  • primeira dose: na data escolhida por você e seu médico
  • segunda dose: 2 meses após a primeira dose
  • terceira dose: 6 meses após a primeira dose

 

Você (ou sua filha) deve tomar todas as três doses para obter todos os benefícios.

Se você (ou sua filha) perder uma dose, seu médico irá decidir quando você (ou sua filha) deverá tomar a dose não recebida.

 

Como usar

A vacina deve ser administrada por via intramuscular na região deltóide da parte superior do braço ou na região anterolateral superior da coxa.

 

Não deve ser administrada por via intravenosa. As administrações subcutâneas e intradérmicas ainda não foram estudadas; portanto, não são recomendadas.

 

A seringa preenchida é exclusivamente para uso único e não deve ser usada por mais de uma pessoa.

A vacina deve ser usada conforme fornecida; não é necessário diluir ou reconstituir. Deve-se usar a dose total recomendada da vacina.

 

Agite bem antes de usar (é necessário agitar bem imediatamente antes do uso para que a suspensão da vacina seja mantida).

 

Uso da seringa preenchida

Injete todo o conteúdo da seringa.

 

 

 

 

O que fazer se eu esquecer de tomar uma dose?

 

Se você (ou sua filha) deixar de tomar uma dose, o seu médico decidirá quando essa dose deverá ser administrada.

 

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

 

 

Quais efeitos adversos a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) pode causar?

 

Reações

 

Qualquer vacina pode ter efeitos não pretendidos ou indesejáveis, denominados efeitos adversos. A vacina demonstrou ser em geral bem tolerada.

Os efeitos mais freqüentemente relatados incluem reações no local da administração (tais como dor, inchaço, sangramento, coceira e vermelhidão) e reações generalizadas (inclusive febre). Foi relatada dificuldade de respiração (broncoespasmo) muito raramente.

Se você (ou sua filha) apresentar algum sintoma incomum ou grave após a administração da vacina, entre em contato com o seu médico ou profissional de saúde imediatamente. O seu médico ou profissional de saúde tem uma lista mais completa dos efeitos adversos da vacina quadrivalente contra o papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18).

 

ATENÇÃO: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso informe seu médico.

 


O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez?

 

Houve relatos de administração de doses maiores que as recomendadas; em geral, o perfil de efeitos adversos relatados nesses casos foi equivalente ao observado com as doses únicas recomendadas da vacina.

 

Onde e como devo guardar este medicamento?

 

Conserve o produto refrigerado entre 2 e 8°C. Não congele. Mantenha ao abrigo da luz.

 

Não tome este medicamento após a expiração da data de validade impressa na embalagem.

 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

 


 

Informações ao Profissional de Saúde

 

 

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

 

Descrição

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é uma vacina quadrivalente recombinante que protege contra o papilomavírus humano (HPV).

 

Informações sobre a Doença

Em todo o mundo, são diagnosticados mais de 490.000 casos de câncer cervical anualmente. A prevenção dessa doença é focada na repetição da triagem (por exemplo, exame de Papanicolau [Pap] e/ou exame de HPV) e na intervenção precoce. Esta estratégia reduziu as taxas desse tipo de câncer em aproximadamente 75% no mundo desenvolvido, mas trocou o ônus do controle do câncer cervical pelo do monitoramento e tratamento de um grande número de lesões pré-malignas.

O câncer cervical é causado pela infecção por HPV. A infecção por HPV é necessária para o desenvolvimento de câncer cervical de célula escamosa (e suas lesões precursoras de neoplasia intra-epitelial cervical [NIC] de grau 1 e NIC de graus 2/3) e de adenocarcinoma do colo do útero (e sua lesão precursora de adenocarcinoma in situ [AIS]). O HPV também causa um subgrupo de câncer da vulva e da vagina e suas lesões precursoras de neoplasia intra-epitelial vulvar (NIV) e neoplasia intra-epitelial vaginal (NIVa).

 

A infecção por HPV é muito comum.  Sem vacinação, mais de 50% dos adultos sexualmente ativos serão infectados pelo HPV ao longo de suas vidas. A maioria das infecções por HPV desaparece sem seqüelas, porém algumas evoluem para câncer cervical. 

 

A infecção pelos tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV pode causar resultados anormais nos exames Pap e lesões displásicas de baixo grau (NIC 1, NIV 1 e NIVa 1). É improvável que as lesões relacionadas ao HPV 6 e ao HPV 11 evoluam para câncer, porém são clinicamente indiferenciáveis das lesões pré-malignas causadas pelo HPV 16 e HPV 18.

 

O HPV 16 e o HPV 18 causam 70% dos casos de câncer anal e de pênis relacionados ao HPV e suas lesões precursoras.

 

A infecção por HPV 6 e HPV 11 também causa verrugas genitais (condiloma acuminado) – crescimentos da mucosa cervicovaginal, vulvar e perianal e da genitália externa que raramente evoluem para câncer. Estima-se que o risco para aquisição de verrugas genitais ao longo da vida seja superior a 10%. A incidência dessa lesão é geralmente comparável entre homens e mulheres.

 

A papilomatose respiratória recorrente (RRP), uma doença que acomete crianças e adultos, também é causada pelo HPV 6 e pelo HPV 11 e se caracteriza pelo crescimento repetido de verrugas no trato respiratório.  O tratamento dessa doença requer cirurgias repetidas.

 

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é uma vacina recombinante contra o HPV 6, 11, 16 e 18.  Estes tipos são responsáveis por:

·                     70% dos casos de câncer cervical, AIS, NIC 2/3 e câncer da vulva e da vagina relacionados ao HPV;

·                     35% a 50% de todos os casos de NIC 1, NIV 1 e NIVa 1; e

·                     90% dos casos de verruga genital e RRP.

 

No Brasil, estima-se que o número de novos casos de câncer cervical, em 2006, seja de 19.260. Estima-se que haverá 20 casos de câncer cervical a cada 100.000 mulheres. A maior incidência de câncer cervical ocorre na região Sul (28/100.000) e na região Norte (22/100.000). No Centro-Oeste (21/100.000) e Nordeste (17/100.000) o câncer cervical representa o segundo tumor mais prevalente nestas regiões (depois dos tumores de pele não-melanoma).

 

Na região Sudeste é o terceiro mais freqüente (20/100.000), sendo que aproximadamente 4.000 mulheres vão a óbito decorrente desta doença.  A prevenção dessa doença é focada na repetição da triagem (por exemplo, exame de Papanicolau [Pap] e/ou exame de HPV) e na intervenção precoce.  Esta estratégia reduziu as taxas desse tipo de câncer em aproximadamente 75% no mundo desenvolvido.

 

Em relação às verrugas genitais, não existem medidas de prevenção com exceção da abstinência sexual. A camisinha não protege completamente contra a transmissão do HPV.  No Brasil teríamos cerca de 528.188 casos anuais de verrugas genitais.

 

A triagem das lesões precursoras do câncer cervical pode ser realizada pelo exame citológico cervical ou Papanicolau. Na suspeita de uma anormalidade cervical clínica (área de iodo-negativo ou Schiller positivo) deverá ser realizada colposcopia.

 

A vacinação não substitui a triagem de rotina do colo de útero, uma vez que nenhuma vacina é 100% efetiva e a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não irá proteger contra os tipos de HPV não constituentes da vacina e contra infecções por HPV pré-existentes, sendo a triagem de rotina, a qual deverá seguir as recomendações locais, criticamente importante. 

 

Mecanismo de Ação

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) contém VLPs L1, que são proteínas semelhantes aos vírions do tipo selvagem. Como as partículas semelhantes a vírus não contêm DNA viral, não podem infectar as células ou se reproduzirem.

 

Nos estudos pré-clínicos, a indução de anticorpos anti-papilomavírus com vacinas com VLPs L1 resultou na proteção contra a infecção. A administração de soro de animais vacinados a animais não vacinados resultou na transferência da proteção contra o HPV para estes. Esses dados sugerem que a eficácia das vacinas com VLPs L1 é mediada pelo desenvolvimento de respostas imunológicas humorais.

 

RESULTADOS DE EFICÁCIA

 

Estudos Clínicos

A NIC 2/3 e o AIS são precursores imediatos do carcinoma de células escamosas invasivo e do adenocarcinoma cervical invasivo, respectivamente. Demonstrou-se que detectá-los e removê-los previne o câncer invasivo (prevenção secundária); assim, a prevenção primária da NIC 2/3 e do AIS pela vacinação evitará o câncer invasivo.

 

O câncer cervical invasivo não pode ser usado como um parâmetro final para os estudos de eficácia das vacinas contra HPV por causa da importância de utilizar medidas de prevenção secundárias. Portanto, os precursores imediatos, NIC 2 (displasia do colo do útero de grau moderado), NIC 3 (displasia do colo do útero de grau elevado, inclusive o carcinoma in situ) e o AIS são os parâmetros finais mais adequados para demonstrar a capacidade das vacinas contra HPV para prevenir o câncer cervical.

 

A NIC 3 e o AIS são classificados como tumores do colo do útero de estágio 0 de acordo com a FIGO (Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia). A NIV 2/3 e a NIVa 2/3 são os precursores imediatos para o câncer da vulva e da vagina relacionados ao HPV, respectivamente.

 

A eficácia da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi avaliada em quatro estudos clínicos fases II e III, controlados com placebo, duplo-cegos e randômicos. O primeiro estudo fase II avaliou o componente HPV 16 da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) (Protocolo 005, N= 2.391) e o segundo avaliou todos os componentes da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) (Protocolo 007, N= 551). Os estudos fase III, conhecidos como FUTURE (Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease – Mulheres Unidas para Reduzir Unilateralmente a Doença Endo/Ectocervical), avaliaram a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em 5.442 (FUTURE I) e 12.157 (FUTURE II) mulheres. Juntos, esses estudos avaliaram  20.541 mulheres com 16 a 26 anos de idade na admissão. A duração mediana do acompanhamento foi de 4,0, 3,0, 2,4 e 2,0 anos para o Protocolo 005, o Protocolo 007, o FUTURE I e o FUTURE II, respectivamente. As participantes receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ou placebo no dia da admissão e 2 e 6 meses depois. A eficácia foi analisada para cada estudo individualmente e para todos os estudos combinados.

 

Os estudos não tiveram uma fase de seleção; portanto, foram incluídas nos estudos mulheres que haviam sido expostas a um tipo de HPV da vacina antes da admissão. No total, na admissão, 73% das mulheres nunca haviam sido expostas a nenhum dos quatro tipos de HPV da vacina. Essas mulheres corriam risco de infecção e da doença causada pelos quatro tipos de HPV da vacina.

 

Eficácia Profilática

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi altamente eficaz na redução da incidência de NIC (de qualquer grau), AIS, câncer cervical não invasivo (NIC 3 e AIS) e lesões genitais externas (inclusive condiloma acuminado), NIV (de qualquer grau) e NIVa (de qualquer grau) relacionados aos tipos de HPV da vacina. Com base em uma análise pré-especificada das lesões evidentes que começaram 30 dias após a dose 1, houve evidências de que a vacina já era eficaz durante o período do esquema de três doses de vacina.

 

Foram realizadas análises primárias de eficácia na população “per protocol” para eficácia (PPE), composta por participantes que receberam as três doses até um ano após a admissão, que não tiveram desvios importantes ao protocolo do estudo e nunca haviam sido expostas ao(s) tipo(s) de HPV relevante(s) antes da dose 1 e até um mês após a dose 3 (mês 7). A eficácia começou a ser medida após a visita do mês 7 (Tabela 1).

 

TABELA 1

Análise da Eficácia da Vacina Quadrivalente Recombinante contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18) na População PPE

População

Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18)

Placebo

% de eficácia (IC de 95%)

n

Número de casos

n

Número de casos

NIC 2/3 ou AIS relacionados ao HPV 16 ou 18

Protocolo 005*

755

0

750

12

100,0 (65,1, 100,0)

Protocolo 007

231

0

230

1

100,0 (<0,0, 100,0)

FUTURE I

2.200

0

2.222

19

100,0 (78,5, 100,0)

FUTURE II

5.301

0

5.258

21

100,0** (80,9, 100,0)

Protocolos combinados

8.487

0

8.460

53

100,0** (92,9, 100,0)

NIC (NIC 1, NIC 2/3) ou AIS relacionados ao HPV 6, 11, 16 e 18

Protocolo 007

235

0

233

3

100,0 (<0,0, 100,0)

FUTURE I

2.240

0

2.258

37

100,0** (89,5, 100,0)

FUTURE II

5.383

4

5.370

43

90,7 (74,4, 97,6)

Protocolos combinados

7.858

4

7.861

83

95,2 (87,2, 98,7)

Lesões genitais relacionadas ao HPV 6, 11, 16 e 18 (verrugas genitais, NIV, NIVa)

Protocolo 007

235

0

233

3

100,0 (<0,0, 100,0)

FUTURE I

2.261

0

2.279

40

100,0** (90,3, 100,0)

FUTURE II

5.401

1

5.387

70

98,6 (91,8, 100,0)

Protocolos combinados

7.897

1

7.899

113

99,1 (95,0, 100,0)

* Avaliou apenas o componente VLP L1 do HPV 16 da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18).

** Os valores de p foram calculados para os testes de hipótese primária pré-especificados. Todos os valores de p foram <0,001, o que confirma as seguintes conclusões: a eficácia contra NIC 2/3 relacionada ao HPV 16/18 é >0% (FUTURE II); a eficácia contra NIC 2/3 relacionada a HPV 16/18 é >25% (protocolos combinados); a eficácia contra NIC relacionada ao HPV 6/11/16/18 é >20% (FUTURE I); e a eficácia contra LGE relacionadas ao HPV 6/11/16/18 é >20% (FUTURE I).

n= número de participantes com no mínimo uma visita de acompanhamento após o mês 7.

Observação: as estimativas pontuais e os intervalos de confiança são ajustados para o tempo de acompanhamento da participante.

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi igualmente eficaz contra a doença por HPV causada por cada um dos quatro tipos de HPV da vacina.

 

Em uma análise complementar, a eficácia da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) contra a doença relacionada ao HPV 16/18 foi de 100% (IC de 95%: 87,9%, 100,0%) para câncer cervical em estágio 0 de acordo com a FIGO (NIC 3 ou AIS) e 100% (IC de 95%: 55,5%, 100,0%) para NIV 2/3 ou NIVa 2/3.

 

Eficácia em Mulheres com Infecção Atual ou Anterior

As participantes que já estavam infectadas por um ou mais tipos de HPV relacionados à vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) antes da vacinação estavam protegidas contra a doença clínica causada pelos outros tipos de HPV da vacina.

 

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é uma vacina profilática.

 

Não há evidência clara de proteção contra doença causada por tipos de HPV para os quais os indivíduos eram positivos à sorologia ou ao PCR antes da vacinação.

 

Impacto sobre a População Geral

A população geral de mulheres jovens inclui mulheres que nunca foram expostas a um tipo de HPV (PCR negativas e soronegativas) e mulheres que foram expostas a um tipo de HPV (PCR positivas e/ou soropositivas), algumas delas apresentando doença relacionada ao HPV. A população dos estudos clínicos aproximou-se da população geral de mulheres em relação à prevalência de infecção e doença por HPV na admissão. As análises foram conduzidas para avaliar o impacto global da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em relação à doença cervical e genital relacionada aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 na população geral. As análises incluíram eventos decorrentes de infecções por HPV que estavam presentes no início da vacinação bem como os eventos que surgiram a partir das infecções adquiridas após o início da vacinação.

 

O impacto da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) sobre a população geral é mostrado na Tabela 2. O impacto foi medido a partir de 1 mês Pós-dose 1. A eficácia profilática denota a eficácia da vacina em mulheres que nunca foram expostas (PCR negativas e soronegativas) aos tipos relevantes de HPV no início da vacinação. O impacto sobre a população geral denota o impacto da vacina entre as mulheres independentemente do status de PCR e o status sorológico no baseline. A maioria das NICs e de verrugas genitais, de NIV, e de NIVa detectada no grupo que recebeu a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ocorreu como conseqüência da infecção por HPV com o tipo de HPV relevante que já estava presente no Dia 1.

 

Tabela 2

Impacto sobre a População Geral para os Tipos de HPV da Vacina

 

Endpoints

Análise

Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ou Vacina VLP L1 contra HPV 16

Placebo

Redução %

(IC 95%)

N

Casos

N

Casos

NIC 2/3 ou AIS relacionadas a HPV 16 ou 18

Eficácia Profilática*

9342

1

9400

81

98,8 (92,9, 100,0)

HPV 16 e/ou HPV 18 Positivo no Dia 1

-

121

-

120

-

Impacto Sobre a População Geral**

9831

122

9896

201

39,0 (23,3, 51,7)

NIV 2/3 e NIVa 2/3 relacionadas a HPV 16 ou 18

Eficácia Profilática*

8641

0

8667

24

100,0 (83,3, 100,0)

HPV 16 e/ou HPV 18 Positivo no Dia 1

-

8

-

2

-

Impacto Sobre a População Geral**

8954

8

8962

26

69,1 (29,8, 87,9)

NIC (NIC 1, NIC 2/3) ou AIS relacionadas a HPV 6, 11, 16, 18

Eficácia Profilática*

8625

9

8673

143

93,7 (87,7, 97,2)

HPV 6, HPV 11, HPV 16, e/ou HPV 18 Positivo no Dia 1

-

161***

-

174***

-

Impacto Sobre a População Geral** 

8814

170

8846

317

46,4 (35,2, 55,7)

Verrugas Genitais relacionadas a HPV 6, 11, 16, 18

Eficácia Profilática*

8760

9

8786

136

93,4 (87,0, 97,0)

HPV 6, HPV 11, HPV 16, e/ou HPV 18 Positivo no Dia 1

-

49

-

48

-

Impacto Sobre a População Geral** 

8954

58

8962

184

68,5 (57,5, 77,0)

*Inclui todas as mulheres que receberam pelo menos 1 vacinação nunca haviam sido expostas (PCR negativas e soronegativas) ao HPV 6, 11, 16, e/ou 18 no Dia 1. A contabilidade de casos iniciou 1 Mês Pós-dose 1.

**Inclui todas as mulheres que receberam pelo menos 1 vacinação (independentemente do status HPV no baseline do Dia 1). A contabilidade de casos iniciou 1 Mês Pós-dose 1.

***Inclui 2 mulheres (1 em cada grupo de vacinação) submetidas a colposcopia por outros motivos diferentes de Pap anormal e 1 mulher do grupo placebo com dados perdidos de sorologia/PCR no Dia 1.

Inclui 1 mulher com dados perdidos de sorologia/PCR no Dia 1.

Nota 1: O endpoint composto de NIC 2/3 ou AIS relacionadas ao HPV 16 e 18 incluiu dados dos estudos 005, 007, 013, e 015. Todos os outros endpoints  incluíram dados dos estudos 007, 013, e 015.

Nota 2: Status positivo no Dia 1 denota PCR positivo e/ou soropositivo para o respectivo tipo no Dia 1.

Nota 3: Redução percentual inclui a eficácia profilática da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) bem como o impacto da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) sobre o curso das infecções presentes no início da vacinação.

Nota 4: A Tabela 2 não inclui doença devido aos tipos de HPV não presentes na vacina.

 

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não evita a infecção pelos tipos de HPV não contidos na vacina. Os casos da doença devido a tipos não contidos na vacina foram observados entre os receptores da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) e do placebo nos estudos de eficácia de Fase II e Fase III.

 

Entre os casos de NIC 2/3 ou AIS causados pelos tipos de HPV contidos na vacina ou pelos tipos de HPV não contidos na vacina em mulheres da população geral que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), 79% ocorreram em mulheres que apresentaram um resultado de teste Pap anormal no Dia 1 e/ou que eram positivas (PCR positivas e/ou soropositivas) para HPV 6, 11, 16, e/ou 18 no Dia 1.

 

Uma análise interina do impacto sobre a população geral para a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi realizada a partir dos estudos 007, 013 e 015 que tiveram uma duração mediana de acompanhamento de 1,9 ano. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) reduziu a taxa global de NIC 2/3 ou AIS causadas pelos tipos de HPV contidos e não contidos na vacina em 12,2% (IC 95%: -3,2%, 25,3%), em comparação com o placebo.

 

Uma análise do impacto sobre a população geral para a vacina com Virus Like Particle (VLP) da proteína L1 anti-HPV 16 foi conduzida a partir do estudo 005 que apresentou uma duração de acompanhamento mediana de 3,9 anos. A vacina com VLP L1 anti-HPV 16 reduziu a incidência global de NIC 2/3 causada pelos tipos de HPV contidos ou não contidos na vacina em 32,7% (IC 95%: -34,7%, 67,3%) durante uma duração mediana de acompanhamento de 1,9 ano (análise de caso fixa) e em 45,3% (IC 95%: 10,9%, 67,1%), durante uma duração mediana de acompanhamento de 3,9 anos (final do estudo).

 

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) reduziu a incidência da terapia definitiva (p. ex., procedimento de excisão eletrocirúrgica da alça, conização a laser, conização com bisturi frio) em 16,5% (IC 95%: 2,9%, 28,2%), e cirurgia para excisar lesões genitais externas em 26,5% (IC 95%: 3,6%, 44,2%), em comparação com o placebo para todas as doenças relacionadas ao HPV. Estas análises foram realizadas na população geral de mulheres a qual inclui mulheres independentemente do status de PCR ou sorológico para HPV no baseline. Não foi demonstrado que a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) protege contra as doenças causadas por todos os tipos de HPV e que a vacina não tratará doenças existentes causadas pelos tipos de HPV contidos na vacina. A eficácia global da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), descrita acima, dependerá da prevalência no baseline da infecção por HPV em relação aos tipos de HPV contidos na vacina na população vacinada e da incidência de infecção por HPV devido aos tipos não incluídos na vacina.

Imunogenicidade

Ensaios para Medir a Resposta Imunológica

Como não existem casos de doenças em mulheres que nunca haviam sido expostas a nenhum dos quatro tipos de HPV da vacina (PCR-negativo e soronegativo) no baseline no grupo que recebeu a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), não foi possível estabelecer os níveis mínimos de anticorpos anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 que protegem contra a doença clínica por HPV.

 

A imunogenicidade da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi avaliada em 8.915 mulheres (vacina, N= 4.666; placebo, N= 4.249) com 18 a 26 anos de idade e 3.400 adolescentes de 9 a 17 anos do sexo masculino (vacina, N= 1.071; placebo, N= 275) e feminino (vacina, N= 1.471; placebo, N= 583).

 

Foram usados ensaios com padrões específicos para o tipo para avaliar a imunogenicidade para cada tipo de HPV da vacina. Esses ensaios mediram os anticorpos contra epítopos neutralizantes para cada tipo de HPV e não os anticorpos totais específicos para as VLPs da vacina. As escalas para esses ensaios são exclusivas para cada tipo de HPV; assim, as comparações entre os tipos e com outros ensaios não são significativas. Os ensaios utilizados para medir as respostas imunológicas à vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) demonstraram estar correlacionados à capacidade de neutralizar os vírions de HPV vivos.

 

Resposta Imunológica à Vacina Quadrivalente Recombinante contra Papilomavírus Humano (tipos 6, 11, 16 e 18)

Foram conduzidas análises de imunogenicidade primária em uma população PP para imunogenicidade (PPI). Essa população consistia de indivíduos que eram soronegativos e negativos na reação de cadeia da polimerase (PCR) para o(s) tipo(s) de HPV relevante(s) na admissão, que permaneceram PCR-negativos para HPV para o(s) tipo(s) de HPV relevante(s) por um mês após a Dose 3 (Mês 7), que receberam as três doses da vacina e que não desviaram do protocolo do estudo de forma que pudesse interferir com os efeitos da vacinação.

 

No geral, 99,9%, 99,8%, 99,8% e 99,6% dos voluntários que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) tornaram-se soropositivos para anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18, respectivamente, até um mês após a dose 3 em todas as faixas etárias testadas. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) induziu a alta média geométrica dos títulos (GMTs) de anti-HPV um mês após a dose 3 em todos os grupos etários testados.

Os níveis de anti-HPV induzidos pela vacina foram consideravelmente mais altos que os medidos nas mulheres com evidências de terem tido uma infecção, que apresentaram na ocasião uma resposta imunológica que resultou na resolução da infecção antes da admissão.

 

Em um estudo que avaliou as respostas imunológicas para um esquema de três doses da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) durante o esquema de vacinação, os níveis anti-HPV após a dose 2 foram mais altos do que os observados durante o acompanhamento de longo prazo dos estudos fase III. No geral, 97,6% a 100% dos participantes tornaram-se soropositivos para anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 até um mês após a dose 2. Esses resultados confirmam a observação de que a eficácia protetora da vacina começa durante o esquema de vacinação de três doses.

 

Ligação da Eficácia da Vacina Quadrivalente Recombinante contra Papilomavírus Humano (tipos 6, 11, 16 e 18) de Adultos Jovens para Adolescentes Jovens

Um estudo clínico comparou as respostas de anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 em meninos e meninas com 10 a 15 anos de idade às respostas em adolescentes e mulheres adultas jovens com 16 a 23 anos. Entre os participantes que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), 99,1% a 100% tornaram-se soropositivos para anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 até um mês após a dose 3. As respostas de anti-HPV tanto nas meninas de 10 a 15 anos como nos meninos da mesma idade foram superiores às observadas no grupo de 16 a 23 anos.

 

Foram observados resultados semelhantes em uma comparação entre as respostas de anti-HPV um mês após a dose 3 entre as meninas com 9 a 15 anos de idade e as respostas de anti-HPV nas adolescentes e mulheres adultas jovens com 16 a 26 anos no banco de dados combinado dos estudos de imunogenicidade da vacina. Com base nessa ligação de imunogenicidade, a eficácia da vacina em meninas de 9 a 15 anos é equivalente à eficácia da vacina observada nos estudos fase III em adolescentes e mulheres adultas jovens de 16 a 26 anos.

 

Evidências de Respostas Anamnésicas (Memória Imunológica)

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) reforça imunologicamente as pessoas sensibilizadas. Para cada tipo de HPV, as GMTs de anti-HPV medidas um mês após a dose 3 foram  aproximadamente 1.4 a 2.4 vezes mais altas nas pessoas com anticorpos detectáveis e não há evidências da infecção para um determinado tipo no dia 1 em comparação aos indivíduos soronegativos e PCR negativos para esse tipo no dia 1.

 

Não houve interferência nas respostas imunológicas aos tipos de HPV da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) induzidas pela vacinação. A soropositividade no dia 1 para um tipo de HPV da vacina não teve impacto negativo sobre as respostas de anti-HPV após a dose 3 a outros tipos de HPV da vacina.

 

Persistência

Em um estudo que avaliou o componente HPV 16 da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em mulheres com 16 a 23 anos de idade, as GMTs anti-HPV 16 foram altas no mês 7. As GMTs declinaram até o mês 24 e em seguida estabilizaram (veja Figura 1 e Tabela 3).

 

Figura 1

Respostas Anti-HPV 16 ao Longo do Período de Acompanhamento de Longo Prazo

● Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18)

  Placebo

V   Vacinação nos Meses 0, 2 e 6

 

 

●Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18)

◊Placebo

VVacinação nos Meses 0, 2 e 6

 

 

●Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18)

◊Placebo

VVacinação nos Meses 0, 2 e 6

 

 
Caixa de texto: GMT com IC 95% (Escala em Log10)

Tempo (Meses)

 

 

Em um estudo que avaliou a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em mulheres com 16 a 23 anos de idade, as GMTs anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 foram altas no mês 7. As GMTs declinaram até o mês 24 e em seguida estabilizaram (por exemplo, resposta anti-HPV 18 - veja Figura 2 e veja Tabela 3 para GMTs).

 

Figura 2

Respostas Anti-HPV 18 Ao Longo do Período de Acompanhamento de Longo Prazo

Caixa de texto: GMT com IC 95% (Escala em Log10)

Tempo (Meses)

 

● Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18)

Placebo

V   Vacinação nos Meses 0, 2 e 6

 

 

 

 


 

 

Tabela 3

Resumo das Médias Geométricas dos Títulos Anti-HPV cLIA na População PPI*

Tempo de  Estudo

Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano

(Tipos 6, 11, 16 e 18)

N** = 276

Placebo Contendo Alumínio

N = 275

n***

Média Geométrica do Título

(IC 95%)

mMU/mL

n

Média Geométrica do Título

(IC 95%)

mMU/mL

Anti-HPV 6

Mês 07

208

582,2 (527,2, 642,8)

198

4,6 (4,3, 4,8)

Mês 24

192

93,7 (82,2, 106,9)

188

4,6 (4,3, 5,0)

Mês 36

183

93,8 (81,0, 108,6)

184

5,1 (4,7, 5,6)

Anti-HPV 11

Mês 07

208

696,5 (617,8, 785,2)

198

4,1 (4,0, 4,2)

Mês 24

190

97,1 (84,2, 112,0)

188

4,2 (4,0, 4,3)

Mês 36

174

91,7 (78,3, 107,3)

180

4,4 (4,1, 4,7)

Anti-HPV 16

Mês 07

193

3889,0 (3318,7, 4557,4)

185

6,5 (6,2, 6,9)

Mês 24

174

393,0 (335,7, 460,1)

175

6,8 (6,3, 7,4)

Mês 36

176

507,3 (434,6, 592,0)

170

7,7 (6,8, 8,8)

Anti-HPV 18

Mês 07

219

801,2 (693,8, 925,4)

209

4,6 (4,3, 5,0)

Mês 24

204

59,9 (49,7, 72,2)

199

4,6 (4,3, 5,0)

Mês 36

196

59,7 (48,5, 73,5)

193

4,8 (4,4, 5,2)

*A população PPI consistiu de mulheres que receberam todas as 3 vacinações dentro dos intervalos de dias pré-definidos, não apresentaram desvios importantes do protocolo do estudo, preencheram os critérios pré-definidos para o intervalo entre a visita do Mês 6 e a visita do Mês 7, e nunca tinham sido expostas (PCR negativas e soronegativas) aos tipos relevantes de HPV (Tipos 6, 11, 16, e 18) antes da dose 1 e até 1 mês Pós-dose 3 (Mês 7).

**Número de mulheres randomizadas para o respectivo grupo de vacinação que receberam pelo menos 1 injeção.

***Número de mulheres na análise “per-protocol” com dados no ponto de tempo especificado no estudo.

mMU = unidades mili-Merck.

Nota: Estes dados foram extraídos do Protocolo 007.

 

Flexibilidade do Esquema

Todos os indivíduos avaliados nas populações PPE dos estudos fases II e III receberam o esquema de três doses da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) no período de um ano, independentemente do intervalo entre as doses. Uma análise dos dados de resposta imunológica sugere que a flexibilidade de ±1 mês para a dose 2 (ou seja, mês 1 ao mês 3 no esquema de vacinação) e a flexibilidade de ±2 meses para a dose 3 (ou seja, mês 4 ao mês 8 no esquema de vacinação) não exercem impacto considerável sobre as respostas imunológicas da vacina (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO).


A Tabela 4 compara as GMTs anti-HPV 1 mês Pós-dose 3 entre as mulheres que receberam a Dose 2 entre o Mês 1 e o Mês 3 e as mulheres que receberam a Dose 3 entre o Mês 4 e o Mês 8 (Tabela 4).

 

Tabela 4

Resumo das GMTs para Variação do Esquema Posológico

Variação de Esquema Posológico

Anti-HPV 6

Anti-HPV 11

Anti-HPV 16

Anti-HPV 18

N

GMT

(IC 95%)

N

GMT

(IC 95%)

N

GMT

(IC 95%)

N

GMT

(IC 95%)

Dose 2

Precoce*

883

570.9

(542.2, 601.2)

888

824.6

(776.7, 875.5)

854

2625.3

(2415.1, 2853.9)

926

517.7

(482.9, 555.0)

No Momento*

1767

552.3

(532.3, 573.1)

1785

739.7

(709.3, 771.5)

1737

2400.0

(2263.9, 2544.3)

1894

473.9

(451.8, 497.1)

Tardio*

313

447.4

(405.3, 493.8)

312

613.9

(550.8, 684.2)

285

1889.7

(1624.4, 2198.5)

334

388.5

(348.3, 433.3)

Dose 3

Precoce**

495

493.1

(460.8, 527.8)

501

658.9

(609.5, 712.2)

487

2176.6

(1953.4, 2425.3)

521

423.4

(388.8, 461.2)

No Momento**

2081

549.6

(531.1, 568.8)

2093

752.8

(723.8, 782.9)

2015

2415.0

(2286.3, 2550.9)

2214

486.0

(464.7, 508.2)

Tardio**

335

589.0

(537.0, 645.9)

339

865.3

(782.6, 956.7)

326

2765.9

(2408.7, 3176.2)

361

498.5

(446.2, 557.0)

*Precoce = 36 a 50 dias Pós-dose 1; No Momento = 51 a 70 dias Pós-dose 1; Tardio = 71 a 84 dias Pós-dose 1.

**Precoce = 80 a 105 dias Pós-dose 2; No Momento = 106 a 137 dias Pós-dose 2; Tardio = 138 a 160 dias Pós-dose 2.

Nota: GMT = Média Geométrica dos Títulos em mMU/mL (mMU = unidades mili-Merck.)

 


Estudos com Outras Vacinas

A segurança e a imunogenicidade da co-administração da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) com a vacina contra hepatite B (recombinante) (mesma visita, injeções em locais separados) foram avaliadas em um estudo randômico com 1.871  mulheres com idade entre 16 e 24 anos na admissão. As respostas imunológicas e os perfis de segurança para a vacina contra hepatite B (recombinante) e para a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foram semelhantes, quer elas fossem administradas na mesma visita, quer em visitas diferentes.

 

INDICAÇÕES

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é indicada para a prevenção de câncer, lesões pré-cancerosas ou displásicas, verrugas genitais e infecção causada pelos tipos de HPV presentes na vacina.

 

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é indicada para a prevenção das seguintes condições causadas pelos HPV 16 e 18:

·                     câncer cervical, da vulva e da vagina

·                     adenocarcinoma do colo do útero in situ (AIS)

·                     neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) de grau 2 e grau 3

·                     neoplasia intra-epitelial vulvar (NIV) de grau 2 e grau 3

·                     neoplasia intra-epitelial vaginal (NIVa) de grau 2 e grau 3

 

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é indicada para a prevenção das seguintes condições causadas pelos HPV 6, 11, 16 e 18:

·                     neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) de grau 1

·                     verrugas genitais (condiloma acuminado)

·                     NIV de grau 1 e NIVa de grau 1

·                     infecção por HPV


CONTRA-INDICAÇÕES

Hipersensibilidade aos princípios ativos ou a qualquer dos excipientes da vacina. As pessoas que desenvolvem sintomas indicativos de hipersensibilidade após receber uma dose da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não devem receber outras doses.

 

POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é recomendada para meninas e mulheres com 9 a 26 anos de idade.

 

Posologia

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) deve ser administrada por via intramuscular em três doses separadas de 0,5 mL, de acordo com o seguinte esquema:

  • primeira dose: em data a escolher
  • segunda dose: 2 meses após a primeira dose
  • terceira dose: 6 meses após a primeira dose

 

Deve-se estimular a adesão dos pacientes ao esquema de vacinação aos 0, 2 e 6 meses. No entanto, nos estudos clínicos, demonstrou-se eficácia nas pessoas que receberam todas as três doses em um período de um ano. Se for necessário um esquema de vacinação alternativo, a segunda dose deve ser administrada no mínimo um mês após a primeira dose e a terceira dose, no mínimo três meses após a segunda dose.

 

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO

A vacina deve ser administrada por via intramuscular na região deltóide da parte superior do braço ou na região anterolateral superior da coxa.

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não deve ser administrada por via intravascular. A administração subcutânea e a intradérmica ainda não foram estudadas e, portanto, não são recomendadas. A seringa preenchida é exclusivamente para uso único e não deve ser usada por mais de uma pessoa.

 

A vacina deve ser usada conforme fornecida; não é necessário diluir ou reconstituir. Deve-se usar a dose total recomendada da vacina.

 

Agite bem antes de usar (é necessário agitar bem imediatamente antes do uso para que a suspensão da vacina seja mantida). Após agitar bem, a vacina apresenta o aspecto de um líquido branco e turvo.

 

Os medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de material particulado e a alteração da cor antes da administração. Despreze o produto se for observado material particulado ou se a cor do produto parecer alterada.

 

Uso da Seringa Preenchida

Injete todo o conteúdo da seringa.

 

ADVERTÊNCIAS

 

Gerais

Como ocorre com todas as vacinas, a vacinação com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) pode não resultar em proteção para todos os que recebem a vacina.

 

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não é indicada para tratamento de verrugas genitais ativas, câncer cervical, vulvar ou vaginal, NIC, NIV ou NIVa.

 

Esta vacina não proporcionará proteção contra doenças que não sejam causadas pelo HPV.

A exemplo de todas as vacinas injetáveis, deve haver sempre tratamento médico disponível em caso de reações anafiláticas raras após a administração da vacina.

 

A decisão em administrar ou retardar a vacinação em decorrência de doença febril atual ou recente depende amplamente da gravidade dos sintomas e de sua etiologia. A febre baixa por si só e a infecção leve do trato respiratório superior geralmente não constituem contra-indicações para a vacinação. Pessoas com resposta imunológica comprometida – seja por uso de terapia imunossupressora, defeito genético, infecção por vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou por outras causas – podem apresentar resposta de anticorpos reduzida à imunização ativa (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Esta vacina deve ser administrada com cuidado a pessoas com trombocitopenia ou qualquer distúrbio de coagulação porque pode ocorrer sangramento após administração intramuscular nessas pessoas.

 

O profissional de saúde deve informar o paciente, parente ou o responsável que a vacinação não substitui a rotina de triagem de câncer cervical. Mulheres que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) devem continuar a triagem de câncer cervical conforme estabelecido pelo médico.

 

Gravidez

Categoria de risco: B

Os estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos com relação à gravidez, desenvolvimento embriônico/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) induziu uma resposta de anticorpo específica contra os tipos 6, 11, 16 e 18 de HPV em ratas prenhes após uma ou múltiplas injeções intramusculares; os anticorpos contra os quatro tipos de HPV foram transferidos para a prole durante a gestação e possivelmente durante a lactação. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução em animais nem sempre são preditivos da resposta em humanos, deve-se evitar a gravidez durante o esquema de vacinação com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18).

 

Nos estudos clínicos, as mulheres foram submetidas a um teste de urina para gravidez antes da administração de cada dose da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). As mulheres que ficaram grávidas antes do final de um esquema de três doses foram orientadas a adiar o seu esquema de vacinação até o término da gravidez. Esses esquemas fora do padrão resultaram em respostas anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 após a dose 3 equivalentes às observadas nas mulheres que receberam um esquema de vacinação padrão aos 0, 2 e 6 meses (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO).

 

Durante os estudos clínicos, 2.266 mulheres (vacina, N= 1.115; placebo, N= 1.151) relataram pelo menos uma gravidez. De modo geral, as proporções de gravidez com resultado adverso foram equivalentes nas mulheres que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) e nas que receberam placebo.

 

Foram realizadas outras subanálises para avaliar os casos de gravidez com início estimado em 30 dias ou mais de 30 dias após a administração de uma dose da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ou de placebo. Para os casos com início estimado em 30 dias da vacinação, foram observados 5 casos de anomalia congênita no grupo que recebeu a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em comparação a 0 (zero) no grupo que recebeu placebo. Em contrapartida, nos casos de gravidez com início mais de 30 dias após a vacinação, foram observados 10 casos de anomalia congênita no grupo que recebeu a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em comparação a 16 casos no grupo que recebeu placebo. Os tipos de anomalias observadas foram consistentes (independentemente de quando a gravidez ocorreu em relação à vacinação) com os observados geralmente nos casos de gravidez em mulheres entre 16 e 26 anos de idade.

 

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não é recomendada para uso durante a gravidez.

 

Amamentação

Não se sabe se os antígenos da vacina ou os anticorpos induzidos pela vacina são excretados no leite humano.

 

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) pode ser administrada a nutrizes.

 

No total, 995 nutrizes receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ou placebo durante o período de vacinação nos estudos clínicos, durante os quais as taxas de experiências adversas na mãe e na criança lactente foram equivalentes entre os grupos de vacinação. Além disso, a imunogenicidade da vacina foi equivalente entre as nutrizes e as mulheres que não amamentaram durante a administração da vacina.

 

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

 

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não foram avaliadas em crianças com menos de 9 anos de idade.

 

Uso em Idosos

A segurança e a eficácia da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não foram avaliadas em adultos com mais de 26 anos de idade.

 

 

Uso em outras populações especiais

A segurança, a imunogenicidade e a eficácia da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ainda não foram avaliadas em indivíduos infectados pelo HIV.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Uso com Outras Vacinas

Os resultados dos estudos clínicos indicam que a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) pode ser administrada concomitantemente (em locais de administração diferentes) com a vacina contra hepatite B (recombinante).

 

O uso concomitante da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) com vacinas diferentes da vacina contra hepatite B ainda não foi estudado. Assim, não é indicado o uso concomitante da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) com vacinas diferentes da vacina contra hepatite B (por exemplo vacina dT [difteria e tétano], sarampo e rubéola).

 

Uso com Medicamentos Comuns

Nos estudos clínicos, 11,9%, 9,5%, 6,9% e 4,3% das participantes utilizavam analgésicos, antiinflamatórios, antibióticos e preparações vitamínicas, respectivamente. A eficácia, a imunogenicidade e o perfil de segurança da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não sofreram impacto com o uso desses medicamentos.

 

Uso com Contraceptivos Hormonais

Nos estudos clínicos, 57,5% das mulheres (com 16 a 26 anos de idade) que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) usavam contraceptivos hormonais; essa associação não pareceu afetar as respostas imunológicas à vacina.

 

Uso com Esteróides

Nos estudos clínicos, 1,7% (n= 158), 0,6% (n= 56) e 1,0% (n= 89) das participantes utilizavam imunossupressores inalatórios, tópicos e parenterais, respectivamente, próximo do horário da administração de uma dose da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). Esses medicamentos não pareceram afetar as respostas imunológicas à vacina. Muito poucas participantes nos estudos clínicos estavam tomando esteróides, e a extensão da imunossupressão foi supostamente baixa.

 

 

Uso com Medicamentos Imunossupressores Sistêmicos

Não existem dados sobre o uso concomitante de imunossupressores potentes com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). As pessoas que recebem agentes imunossupressores (doses sistêmicas de corticosteróides, antimetabólitos, agentes alquilantes, agentes citotóxicos) podem não responder de maneira ideal à imunização ativa (veja ADVERTÊNCIAS, Gerais).

 

TOXICOLOGIA EM ANIMAIS

Os estudos de toxicidade de dose única (aguda) em camundongos e ratos não demonstraram evidências de toxicidade. As doses administradas foram de 56 mcg de proteínas totais para camundongos, que correspondem a aproximadamente 1.200 vezes a dose planejada para humanos, e de 112 mcg de proteínas totais para ratos, que correspondem a aproximadamente 300 vezes a dose planejada para humanos.

 

Um estudo de toxicidade de três doses (subaguda) em camundongos demonstrou uma resposta inflamatória mista no local da administração e hiperplasia nos linfonodos de drenagem, mas sem alterações significativas nos tecidos, conforme avaliado pelos exames histomorfológicos. A dose administrada a camundongos foi de 56 mcg de proteínas totais, que correspondem a aproximadamente 1.450 vezes mais que a dose planejada para humanos.

 

Tolerabilidade Local

Um estudo de irritação intramuscular (tolerabilidade local) em coelhos demonstrou que a vacina causou irritação muito leve a moderada no local da administração. A irritação foi semelhante ou um pouco maior que a provocada pelo placebo com adjuvante de alumínio, conforme avaliado pelos exames histomorfológicos. A dose administrada a coelhos variou de 120 mcg a 280 mcg de proteínas totais, que correspondem a aproximadamente 20 a 40 vezes mais que a dose planejada para humanos.

 

Carcinogênese e Mutagênese

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ainda não foi avaliada quanto ao potencial de causar carcinogenicidade ou genotoxicidade.

 

Toxicologia Reprodutiva

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) administrada a ratas em uma dose de 120 mcg de proteínas totais, que correspondem a aproximadamente 300 vezes mais que a dose planejada para humanos, não apresentou efeitos sobre o desempenho de acasalamento, fertilidade ou sobrevida embrionária/fetal.

Toxicologia referente ao Desenvolvimento

A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) administrada a ratas em uma dose de 120 mcg de proteínas totais, que correspondem a aproximadamente 300 vezes mais que a dose planejada para humanos, não apresentou evidências de toxicidade referente ao desenvolvimento, conforme determinado pela sobrevida embrionária/fetal, peso corporal e morfologia fetal externa, visceral, coronal ou esquelética. Além disso, não houve efeitos relacionados ao tratamento sobre os sinais de desenvolvimento, o comportamento, o desempenho reprodutivo ou a fertilidade dos filhotes.

 

Os anticorpos contra todos os quatro tipos de HPV foram transferidos para a prole durante a gestação e possivelmente durante a lactação. Os anticorpos transferidos passivamente permaneceram até o dia 77 pós-nascimento, quando foram medidos pela última vez.

 

REAÇÕES ADVERSAS

 

Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso informe seu médico.

 

Nos cinco estudos clínicos (quatro controlados com placebo), os participantes receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ou placebo no dia da admissão e aproximadamente 2 e 6 meses depois. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) demonstrou um perfil de segurança favorável em comparação ao placebo (contendo ou não alumínio). Alguns indivíduos (0,2%) descontinuaram devido a experiências adversas. Em todos os estudos clínicos, com exceção de um, o perfil de segurança foi avaliado por vigilância (com auxílio de cartão de vacinação) por 14 dias após cada administração da vacina ou de placebo. Os voluntários que foram monitorados por meio do levantamento auxiliado pelo cartão de vacinação incluíram 6.160 voluntários (5.088 mulheres de 9 a 26 anos de idade e 1.072 homens de 9 a 16 anos de idade na admissão) que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) e 4.064 voluntários que receberam placebo.

 

As experiências adversas relacionadas à vacina relatadas por pelo menos 1,0% dos indivíduos que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) e também em freqüência maior que a observada entre os que receberam placebo são apresentadas na Tabela 5.


 

Tabela 5

Experiências Adversas no Local da Injeção e Sistêmicas Relacionadas à Vacina Quadrivalente Recombinante contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18)*

 

Experiência adversa

(1 a 5 dias após a vacinação)

 

vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano

 (tipos 6, 11, 16 e 18)

(N= 6.160)

%

 

Placebo contendo alumínio

(N= 3.470)

%

 

Placebo de solução fisiológica

(N= 594)

%

Local da administração

Dor

Inchaço

Eritema

Hemorragia

Prurido

 

81,3

24,2

23,6

3,2

2,7

 

75,4

15,8

18,4

3,9

2,8

 

45,4

7,7

13,2

2,6

0,9

Experiência adversa

(1 a 15 dias após a vacinação)

vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano

(tipos 6, 11, 16 e 18)

(N= 6.160)

%

Placebo

(N= 4.064)

%

Sistêmica

Febre

 

10,1

 

8,4

* As experiências adversas relacionadas à vacina foram relatadas por pelo menos 1,0% dos indivíduos que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) e também em freqüência maior que a observada entre os que receberam placebo.

 

No geral, 94,4% dos voluntários que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) consideraram o evento adverso no local da injeção como de intensidade leve a moderada.

 

Avaliação de Febre por Dose

Uma análise de febre por dose é apresentada na Tabela 6. Todas as temperaturas (axilar, oral, ótica, retal, e qualitativa) foram convertidas para o equivalente oral.

 


 

Tabela 6

Avaliação Pós-Dose da Febre

 

 vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano

(tipos 6, 11, 16 e 18)

(% ocorrência)

Placebo

(% ocorrência)

Temperatura

(°C)

Pós-dose 1

Pós-dose 2

Pós-dose 3

Pós-dose 1

Pós-dose 2

Pós-dose 3

³37,8 a <38,9

3,7

3,9

4,2

3,0

3,7

3,5

³38,9

0,4

0,5

0,6

0,3

0,4

0,6

 

Eventos Adversos Sistêmicos Comuns de Todas as Causas

Os eventos adversos sistêmicos comuns de todas as causas que foram observados em uma freqüência maior ou igual a 1% cuja incidência no grupo da vacina foi maior ou igual à incidência do grupo placebo são apresentados na Tabela 7.

 

Tabela 7

Eventos Adversos Sistêmicos Comuns de Todas as Causas

Evento Adverso

(1 a 15 Dias Pós-vacinação)

 vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano

(tipos 6, 11, 16 e 18)

(n = 6.160)

Placebo*

(n = 4.064)

Pirexia

12,9

11,0

Diarréia

3,7

3,6

Vômitos

2,4

2,1

Mialgia

2,0

2,0

Tosse

1,9

1,6

Dor de Dente

1,3

1,3

Infecção do trato respiratório superior

1,5

1,5

Mal estar

1,2

1,2

Artralgia

1,2

1,0

Insônia

1,0

0,9

Congestão Nasal

1,1

1,0

* Placebo contendo e/ou não contendo Alumínio

 

Eventos Adversos Sérios

Um total de 102 indivíduos de um total de 21.464 indivíduos (meninas e mulheres de 9 a 26 anos de idade e meninos de 9 a 15 anos de idade) que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ou placebo relataram um evento adverso sério nos Dias 1-15 após qualquer visita de vacinação durante os estudos clínicos. Os eventos adversos sérios mais freqüentemente relatados para a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em comparação com o placebo e independentemente da causalidade foram:

 

cefaléia                                     (0,03% para vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) versus 0,02% para Placebo),

 

gastrenterite                              (0,03% para vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18)versus 0,01% para Placebo),

 

apendicite                                  (0,02% para vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) versus 0,01% para Placebo),

 

doença inflamatória pélvica         (0,02% para vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) versus 0,01% para Placebo).

 

Um caso de broncoespasmo e 2 casos de asma foram relatados como eventos adversos sérios que ocorreram durante os Dias 1-15 de qualquer visita de vacinação.

 

Óbitos

Em todos os estudos clínicos, foram relatados 17 óbitos em 21.464 indivíduos de ambos os sexos. Os eventos relatados foram consistentes com eventos esperados em populações de adolescentes e adultos saudáveis. A causa de óbito mais comum foi acidente automobilístico (4 indivíduos que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano [tipos 6, 11, 16 e 18] e 3 indivíduos que receberam placebo), seguido de superdosagem/suicídio (1 indivíduo que recebeu a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano [tipos 6, 11, 16 e 18] e 2 indivíduos que receberam o placebo), e embolia pulmonar/trombose venosa profunda (1 indivíduo que recebeu a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano [tipos 6, 11, 16 e 18] e 1 indivíduo que recebeu placebo). Além disso, houve 2 casos de sepse, 1 caso de câncer pancreático e 1 caso de arritmia no grupo que recebeu a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) e 1 caso de asfixia no grupo placebo.

 

Distúrbios Autoimunes Sistêmicos

Nos estudos clínicos, os indivíduos foram avaliados quanto a novas condições médicas que ocorreram durante o curso de até 4 anos de acompanhamento. O número de indivíduos que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ou placebo e desenvolveram uma nova condição médica potencialmente indicativa de um distúrbio imune sistêmico é mostrado na Tabela 8.


 

Tabela 8

Resumo de Indivíduos que Relataram uma Condição de Incidente Potencialmente Indicativa de Distúrbio Autoimune Sistêmico Após a Admissão nos Estudos Clínicos da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (tipos 6, 11, 16 e 18)

Distúrbio Autoimune Potencial

 Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) 

 (N = 11.813)

 

Placebo

(N = 9.701)

Termos Específicos

3 (0,025%)

1 (0,010%)

Artrite Juvenil

1

0

Artrite Reumatóide

2

0

Lúpus eritematoso sistêmico

0

1

Outros Termos

6 (0,051%)

2 (0,021%)

Artrite

5

2

Artrite Reativa

1

0

N = Número de indivíduos admitidos

 

 

Segurança do Uso Concomitante Com Outras Vacinas

A segurança da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) quando administrada concomitantemente com a vacina de hepatite B (recombinante) foi avaliada em um estudo controlado por placebo. A freqüência dos eventos adversos observados com a administração concomitante foi semelhante à freqüência de quando a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi administrada isoladamente.

Superdose

Houve relatos de administração de doses maiores que as recomendadas da vacina. Em geral, o perfil de eventos adversos relatados com a superdose foi equivalente ao observado com as doses únicas recomendadas.

 

Armazenagem

Conserve o produto refrigerado entre 2° e 8°C. Não congele. Mantenha ao abrigo da luz.

Não tome este medicamento após a expiração da data de validade impressa na embalagem.

 

 

 

 

 

 

 

 

Dizeres Legais

 

Registro M.S.: 1.0029.0171

Farmacêutico Responsável: Alexandre T. Caria – CRF - SP nº 14.027

 

Produzido por:

Merck & Co., Inc.

Sumneytown Pike

West Point, PA, 19486, EUA.

 

Embalado por:

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2003 P C Haarlem - Holanda

 

Importado por:

Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Rua 13 de Maio, 815, Sousas, Campinas/SP.

CNPJ: 45.987.013/0001-34 – Brasil.

 

MSD On Line 0800-0122232

e-mail: online@merck.com

www.msdonline.com.br

 

Venda sob prescrição médica.